O predomínio que os portugueses passavam a exercer na Índia, excitou prestes o ódio e as hostilidades dos comerciantes maometanos. Estes trataram de indispor os indígenas contra o pendão das quinas. Resultou daqui a necessidade de sustentar longa luta no Oriente, em que assaz se distinguiram valorosos capitães, entre os quais cumpre especialmente mencionar Duarte Pacheco, D. Francisco de Almeida e Afonso de Albuquerque.
Este último, sobretudo, conquistando Goa, Malaca e Ormuz, coroou dignamente a obra de Vasco da Gama porque firmou em três bases sólidas o domínio português com respeito a todo o Oriente. Aqueles três magníficos empórios, três jóias riquíssimas, que Afonso de Albuquerque engastava na coroa de Portugal, simbolizavam as três colunas gigantescas em que se baseava o deslumbrante império por ele fundado nas regiões asiáticas.
Ao norte de África prosseguiam igualmente as conquistas; D. João de Meneses e vários outros capitães opulentavam os domínios de Portugal com as praças de Azamor, Safim, Mazagão e Almedina.
Nem tão pouco afrouxava o afã dos descobrimentos: em 1501 descobrira Gaspar Corte-Real a ilha da Terra-Nova; no ano seguinte João da Nova, ao regressar da Índia, descobrira a ilha de Santa Helena; e outro tanto sucedeu em 1506 a Tristão da Cunha com respeito a Madagascar.