Casando em 1666 com D. Maria Francisca de Saboya (filha de Carlos Amadeu de Saboya, duque de Nemours), o pobre D. Afonso VI encontrou nessa aliança a causa imediata de seus infortúnios. Poucos meses depois de celebradas as cerimónias nupciais, a rainha separou-se de seu marido e tratou de intentar a anulação do seu consórcio. Correm num folheto impresso os escandalosos episódios e documentos desse vergonhoso drama, a cujo trágico desfecho parece terem presidido intrigas do jesuitismo que tinha os olhos fixos no príncipe D. Pedro, irmão de el-rei. O resultado final de todas estas complicadas peripécias foi a deposição de D. Afonso, o qual remeteram preso para a ilha Terceira os partidários de D. Pedro; da Terceira o trouxeram depois para Sintra, onde afinal se finou com 40 anos de idade – rei sem coroa, marido sem esposa, e por cúmulo de desgraça enclausurado, concentrado lobregamente entre as quatro paredes de um cárcere.
Foi durante o reinado de D. Afonso que Portugal ficou sem Bombaím (na Índia) e sem Tânger (na África). Levou-as em dote a infanta D. Catarina, irmã de el-rei, quando casou com Carlos II de Inglaterra.